Síntese e avaliação antifúngica do benzil 2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo contra espécies de Candida spp. e estudo da associação com anfotericina B

Resumo

Introdução: O número crescente de infecções causadas por fungos e o surgimento de microrganismos resistentes tem sinalizado a necessidade da busca por novos agentes antifúngicos, fomentando a pesquisa em moléculas promissoras, como os O-glicosídeos. Objetivo: Partindo dessa premissa, objetivamos a síntese e investigação da atividade antifúngica do benzil 2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo isolado e quando associado com a anfotericina B. Material e métodos: Inicialmente foi sintetizado o benzil 4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo a partir da reação entre o 3,4,6-tri-O-acetil-D-glucal e álcool benzílico via catálise ácida e irradiação ultrassônica seguida por sua hidrólise em meio básico para levar ao benzil 2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo. Este foi submetido à avaliação antifúngica por meio do método da microdiluição em caldo e estudo da associação com a anfotericina B pelo método de Checkerboard. Resultados: O benzil 4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo e o benzil 2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo foram obtidos em excelentes rendimentos 91 e 94 %, respectivamente. O benzil 2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo apresentou atividade antifúngica apenas contra as cepas de Candida albicans ATCC 76615, Candida albicans ATCC 76485 e Candida guilliermondiiLM 103, e sua associação com a anfotericina B foi classificada como indiferente. Conclusão: Estes resultados possibilitam futuros estudos envolvendo esta classe de moléculas, avaliação dos possíveis mecanismos de ação e avaliar outras atividades biológicas, uma vez que esta classe molecular sustenta a expectativa de baixa toxicidade, devido ao seu padrão de biocompatibilidade.

Descritores: Síntese Química; Metabolismo dos Carboidratos; Fungos; Candida.

Referências

1. Silva S, Negri M, Henriques M, Oliveira R, Williams DW, Azeredo J. Candida glabrata, Candida parapsilosis and Candida tropicalis: biology, epidemiology, pathogenicity and antifungal resistance. FEMS Microbiol Rev. 2012;36:288-305.
2. Vieira AJH, Santos JI. Mecanismos de resistência de Candida albicans aos antifúngicos anfotericina B, fluconazol e caspofungina. RBAC. 2017;49:235-9.
3. De Rossi T, Lozovoy MAB, Silva RV, Fernandes EV, Geraldino TH, Costa IC, et al. Interações entre Candida albicans e Hospedeiro. Semina: Cienc Biol Saude. 2011;32:15-28.
4. Ashong CN, Hunter AS, Mansouri MD, Cadle RM, Hamill RJ, Musher DM. Adherence to clinical practice guidelines for the treatment of candidemia at a Veterans Affairs Medical Center. Int J Health Sci. 2017;11:18-23.
5. Kung HC, Huang PY, Chen WT, Ko BS, Chen YC, Chang SC, et al. 2016 guidelines for the use of antifungal agents in patients with invasive fungal diseases in Taiwan. J microbiol Immunol infect. 2018;51:1-17.
6. Patil S, Rao RS, Raj AT, Sanketh DS, Sarode S, Sarode G. Oral Candidal Carriage in Subjects with Pure Vegetarian and Mixed Dietary Habits. J Clin Diagn Res. 2017;11:22-4.
7. Khan H, Khan Z, Amin S, Mabkhot YN, Mubarak MS, Hadda TB, et al. Plant bioactive molecules bearing glycosides as lead compounds for the treatment of fungal infection: A review. Biomed Pharmacother. 2017;93:498-509.
8. Guzzetti LB, Cecília M, Vescina M, Gil F, Gatti BM. Candidemias en pediatría: distribución de especies y sensibilidad a los antifúngicos. Rev Argent Microbiol. 2017;49:320-2.
9. Wiederhold NP. Antifungal resistance: current trends and future strategies to combat. Infect Drug Resist. 2017;10:249-59.
10. World Health Organization. WHO/EMP/IAU/2017.11. 2017. Acesso em: 04 Fev 2019. Disponível em: www.who.int/medicines/areas/rational_use/antibacterial_agents
11. Lúcio Neto MP. Avaliação tóxica, citotóxica, genotóxica e mutagênica do composto 3-(2-cloro-6-flurobenzil) – imidazolidina-2,4-diona em células eucarióticas. Teresina. Dissertação [Mestrado em Ciências Farmacêuticas] – Universidade Federal do Piauí; 2011.
12. Toshima K, Ishizuka T, Matsuo G, Nakata M. Practical Glycosidation Method of Glycals Using Montmorillonite K-10 as an Environmentally Acceptable and Inexpensive Industrial Catalyst. Chem Ver. 1995;4:306-8.
13. Freitas JCR, Freitas Filho JR, Menezes PH. Stereoselective Synthesis of 2,3-unsaturated-O-Glycosides promoted by TeBr4. J Braz Chem Soc. 2010;21:2169-72.
14. Freitas JCR, Couto TR, Paulino AAS, Freitas Filho JR, Malvestiti I, Oliveira RA, et al. Stereoselective synthesis of pseudoglycosides catalyzed by TeCl4 under mild conditions. Tetrahedron. 2012;68:8645-54.
15. Regueira JLLF, Dantas CR, Freitas JJR, Silva AJFS, Freitas Filho JR, Menezes PH, et al. Stereoselective Synthesis of 2,3-Unsaturated Pseudoglycosides Promoted by Ultrasound. Synthesis. 2016;48:1069-78.
16. Moura AL, Lima LMA, Bezerra GB, Freitas JJR, Belian MF, Ramos CS, et al. O-glicosídeos 2,3-insaturados: aplicações, rearranjo de ferrier e reações.  Quím Nova. 2018;41:550-66.
17. Dantas CR. Síntese estereosseletiva e caracterização estrutural de compostos Z-eniínicos acoplados a pseudoglicosídeos. Recife. Dissertação [mestrado em química] – Universidade Federal Rural de Pernambuco; 2017.
18. Nigudkar SS, Demchenko A,V. Stereocontrolled 1,2-cis glycosylation as the driving force of progress in synthetic carbohydrate chemistry. Chem Sci. 2015;6:2687-704.
19. Silva RO, Freitas Filho JR, Freitas JCR. D-Glicose, uma Biomolécula Fascinante: História, Propriedades, Produção e Aplicação. Rev Virt Quim. 2018;10:875-91.
20. Delbianco M, Bharate P, Varela-Aramburu S, Seeberger PH. Carbohydrates in Supramolecular Chemistry. Chem Rev. 2016;116:1693-752.
21. Lima JACL, Mata MMS, Silva RG, da Silva WE, Freitas JCR, Freitas Filho JR. Avanços Recentes na Química de C-Glicosídeos: Aplicaçao, Síntese e Reaçoes. Rev. Virt. Quim. 2018;10:900-39.
22. Silva AF, Silva DA. Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais mais dispensados em uma farmácia comercial do município de itaocara, estado do Rio de Janeiro, Brasil. Acta Biomed Bras. 2012;3:1-14.
23. Costa AOC. Estudo in vitro e in silico da atividade antifúngica dos isômeros r-(+) e s-(-)citronelal sobre fungos do gênero Cryptococcus. João Pessoa. Dissertação [Mestrado em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos] – Universidade Federal da Paraíba; 2017.
24. Perrin DD, Amarego WLF. Purifications of laboratory chemicals. 3 ed., Pergamon Press: Oxford, 1996.
25. Santos CS, Dos Santos RS, Silva RO, Freitas Filho JR, Freitas JCR. Uma acetilação eficiente e econômica do 1,2:3,4-di-O-isopropilideno-α-D-galactopiranose utilizando anidrido acético ativado in situ pela argila montmorilonita K10. Ceramica. 2018;64:616-22.
26. Santos JAM, Santos CS, Almeida CLA, Silva TDS, Freitas Filho JR, Militão GCG, et al. Structure-based design, synthesis and antitumoral evaluation of enulosides. Eur J Med Chem. 2017;128:192-201.
27. Clinical and Laboratory Standards Institute. M27-A3: reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts; approved standard. 3rd ed. Wayne: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008.
28. Oliveira WA, Pereira FO, Luna GCDG, Lima IO, Wanderley PA, Lima RB, et al. Antifungal activity of Cymbopogon winterianus jowitt ex bor against Candida albicans.. Braz J Microbiol. 2011;42:433-41.
29. Pippi B. Avaliação da capacidade de Candida parapsilosis e Candida glabrata desenvolverem resistência fenotípica à própolis vermelha brasileira e ao fluconazol e avaliação de sua atividade antifúngica em associação com fluconazol e anidulafungina. Porto Alegre. Dissertação [Mestrado em Microbiologia Agrícola e do Ambiente] – Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade do Rio Grande do Sul; 2014.
30. Doern CD. When Does 2 Plus 2 Equal 5? A Review of Antimicrobial Synergy Testing. J clin microbial. 2014;52:4124-8.
31. Melo ACN, Oliveira RN, Freitas Filho JR, Silva T G, Srivastava RM. Synthesis of anti-inflammatory 2,3-unsaturated O-glycosides using conventional and microwave heating techniques. Heterocycl Commun. 2017;23:205-11.
32. Lima B. Anfotericina B pré-aquecida: avaliação da atividade frente a isolados clínicos de Candida spp. do HU-UFSC. Florianópolis. Dissertação [Mestrado em Farmácia] – Universidade de Santa Catarina; 2017.
33. Cavalcanti IMF, Menezes TGC, Campos LAA, Ferraz MS, Maciel MAV, Caetano MNP, et al. Interaction study between vancomycin and liposomes containing natural compounds against methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical isolates. Braz J Pharm Sci. 2018;54:203-10.
34. Targino CSPC. Estudo da atividade antifúngica e dos mecanismos de ação do peptídeo Ctn[15-34], um fragmento C-terminal da crotalicidina, derivado de uma catelicidina expressa nas glândulas de veneno de cascavéis. Fortaleza. Tese [Doutorado em Ciências Farmacêuticas] – Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Ceará; 2017.
35. Spader TB. Avaliação da suscetibilidade de Rhodotorula mucilaginosa frente a associações de antifúngicos com fármacos diversos. Porto Alegre. Tese [Doutorado em Ciências Pneumológicas] – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul; 2017.
36. Guo J, Wang A, Yang K, Ding H, Hu Y, Yang Y, et al. Isolation, characterization and antimicrobial activities of polyacetylene glycosides from Coreopsis tinctoria Nutt. Phytochemistry. 2017;136:65-9.
37. Dantas CR, de Freitas JJR, Barbosa QPS, Militão GCG, Silva TDS, da Silva TG, et al. Stereoselective Synthesis and Antitumoral Activity of Z-Enyne Pseudoglycosides  Org Biomol Chem. 2016;14:6786-95.
38. Qing-Hu W, Na-Ren-Chao-Ke-Tu H, Na-Yin-Tai D, Xiu-Lan W, Wu-Li-Ji AA. The structural elucidation and antimicrobial activities of two isoflavane glycosides from Astragalus membranaceus (Fisch) Bge. var. mongholicus (Bge) Hsiao. J mol struct. 2014;1076:535-8.
39. Soares GL, Santos CS, Freitas JCR, Oliveira WA. Síntese e avaliação do prop-2-in-1-il 4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo contra espécies não albicans de Candida e resultados da associação com a anfotericina B ou com o cetoconazol Rev Pan-Amaz Saude. 2018;9:43-50.